Y a-t-il une place pour les antidiabétiques oraux dans la prise en charge du diabète gestationnel ?

Cependant, plusieurs publications américaines montrent que l’usage des antidiabétiques oraux (ADO) dans cette indication est de plus en plus répandu, qu’il s’agisse de metformine (classe des biguanides) ou de glyburide (encore dénommé glibenclamide, Daonil® sulfonylurée de deuxième génération). Les ADO ont plusieurs avantages sur l’insuline : administration par voie orale, pas de nécessité d’injections quotidiennes multiples, adaptation de dose plus aisée, meilleure observance. Leur coût d’utilisation est moindre, qu’il s’agisse de coût pour les patientes (critère important aux USA), ou de coût global de santé publique. Dans un premier temps, l’utilisation d’ADO a été freinée du fait de leurs risques présumés. On leur attribuait un risque tératogène, risque en fait dû à l’hyperglycémie. Également, l’hyperinsulinisme fœtal était marqué, responsable de macrosomie et d’hypoglycémies néonatales prolongées. En fait, ces complications sont probablement à rapporter à l’utilisation initiale de molécules de la classe des sulfonylurées de première génération(1). Alors, que reproche-t-on aux antidiabétiques oraux ? Concernant l’efficacité des ADO sur le contrôle glycémique comparée à celle de l’insuline, les controverses persistent. Mais globalement, il n’y a pas de données définitives permettant de leur assigner une efficacité moindre. On peut noter cependant que, dans un pourcentage de cas estimé à 20 % des patientes initialement traitées par ADO, l’administration d’insuline s’avère nécessaire. Les mérites comparés du glyburide et de la meformine font également l’objet de nombreuses discussions, sans qu’il soit possible de trancher(2,3). Les effets des ADO sur le fœtus et le nouveau-né sont plus problématiques. Contrairement à l’insuline, les ADO passent la barrière placentaire. Le taux de passage du glyburide est inférieur à celui de la metformine, mais le taux plasmatique fœtal observé est compris entre 50-70 % de celui mesuré chez la mère. L’augmentation du taux de macrosomies et d’hypoglycémies néonatales chez les utilisatrices d’ADO ont tour à tour été évoquées puis invalidées. Mais comme le signalent les auteurs de la publication analysée ici, les études disponibles avaient comme objectif principal l’analyse de l’effet des ADO sur la régulation glycémique. Les résultats con cernant les conséquences sur l’état fœtal et néonatal faisaient partie des objectifs secondaires et, à ce titre, étaient donc de moins bonne qualité méthodologique. D’où la justification de l’étude, publiée par M.-V. Sénat, au nom du Groupe de recherche en obstétrique et gynécologie (GROG). Le protocole de l’étude est résumé ci-dessous. Résultats Le groupe glyburide comprend initialement 448 patientes ; 81 (18 %) ont été passées à l’insuline, donc exclues de l’analyse statistique. Finalement, l’étude porte sur 809 patientes, 367 dans le groupe glyburide et 442 dans le groupe insuline. La fréquence de survenue du critère composite est de 27,6 % dans le groupe glyburide et de 23,4 % dans le groupe insuline. La différence est de 4,2 % et l’intervalle de confiance (IC unilatéral à 97,5 %) est compris entre -∞ et 10,5. La différence n’est pas significative (p = 0,20). Cependant, la borne haute de l’intervalle de confiance, soit 10,5 %, est supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de 7 %. Selon les critères définis dans le protocole de l’étude, on rejette donc l’hypothèse d’équivalence entre les deux traitements. Une analyse a posteriori des critères composant le critère composite (tableau 1) montre que le taux d’hypoglycémies néonatales, plus élevé dans le groupe glyburide (12,2 % vs 7,2 %, p = 0,02), est responsable de cette différence. Cette observation avait déjà été rapportée par différentes études. Le taux mesuré ici est proche du taux moyen de cette complication observé sous antidiabétiques oraux dans la littérature, soit 10 %. En revanche, contrairement à ce qui ressortait de plusieurs études publiées précédemment, le taux de macrosomies est comparable dans les deux groupes (16,2 vs 14,8 %, NS). Le taux d’hyperbilirubinémies néonatales est également comparable entre les deux groupes (3,8 % vs 3,1 %, NS). Les résultats concernant les critères secondaires sont résumés dans le tableau 2. Antidiabétiques oraux et insuline ont des effets différenciés sur la régulation glycémique maternelle. Le glyburide assure un meilleur contrôle de la glycémie à jeun, mais au prix d’un taux d’hypoglycémies maternelles plus élevé. Le taux d’hypoglycémies sévères (< 0,4 g/l) est également plus élevé dans le groupe glyburide (3,8 % vs 1,0 %, p = 0,02 %). Deux patientes de ce groupe et une patiente du groupe insuline ont fait 1 épisode d’hypoglycémie avec signes cliniques, dont l’impossibilité de prendre en charge elles-mêmes le symptôme. On peut noter que ces résultats sont observés pour une posologie quotidienne moyenne de glyburide relativement basse (5,4 mg/j). Concernant les autres critères secondaires, on n’observe pas de différence entre les deux groupes (tableau 2). En particulier, concernant le nouveau-né, il n’a pas été observé davantage de syndromes de détresse respiratoire aiguë ou d’admission en unité de néonatalogie ou de réanimation néonatale, contrairement à ce que plusieurs études publiées précédemment avaient observé. Naturellement, l’indice de satisfaction (« quel type de traitement préféreriez-vous lors d’une prochaine grossesse ? ») est plus élevé pour le glyburide. Conclusion L’étude de M.-V. Sénat et coll. est basée en priorité sur l’analyse d’un critère composite de plusieurs paramètres fœtaux et néonatals (poids de naissance ; hypoglycémie ; hyperbilirubinémie). L’analyse statistique « directe » ne montre pas de différence entre les taux de complications observés lors de l’utilisation soit de glyburide, soit d’insuline, dans la prise en charge du diabète gestationnel. En revanche, la borne supérieure du taux de survenue du critère composite de jugement est de 38,1 %, donc supérieure à la limite prédéfinie dans le protocole, soit 34,7 % (c’est-à-dire 7 % de plus que le taux de survenue du critère observé avec l’insuline, soit 27,6 %). Cette analyse statistique spécifique ne permet donc pas d’affirmer la non-infériorité du glyburide. Implications Les résultats de l’étude rejoignent les recommandations de l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) de 2018(4) : l’insuline reste le traitement pharmacologique de première ligne après la découverte d’un diabète gestationnel. Dans quelques circonstances exceptionnelles, on pourra avoir recours à un antidiabétique oral : patientes refusant le traitement par insuline, patientes chez lesquelles l’équipe pense que l’administration d’insuline risque d’exposer la patiente à des complications sévères, patientes dont la précarité des conditions de vie ne leur permet pas une adhérence correcte aux contraintes d’un traitement par l’insuline. Il faudra alors dûment informer la patiente des incertitudes concernant la sécurité néonatale des molécules, et d’un taux d’échecs dans près d’un cinquième des cas, imposant alors la nécessité d’un recours secondaire à l’insuline. L’ACOG recommande d’utiliser préférentiellement la metformine, mais le débat reste ouvert(1-3). La saga des antidiabétiques oraux n’est cependant pas définitivement tranchée. Leur praticité est telle qu’on peut prédire que les recherches cliniques concernant leur emploi continueront. Plusieurs directions se dessinent d’ores et déjà : ajuster la posologie et la chronologie d’administration pour diminuer les effets secondaires et améliorer si possible leur innocuité néonatale et à long terme ; analyser leur effet sur l’hypertension gravidique éventuellement associée ; possible association aux incrétines(5). Mais bien sûr, cela ne peut se faire que dans le cadre d’études contrôlées strictement encadrées.