Limosilactobacillus Fermentum CECT5716® et galacto-oligosaccharides, une formule pour nourrissons sûre aux propriétés proches de celles du lait maternel

Le lait maternel contient à la fois des probiotiques et des prébiotiques, qui influencent la formation du microbiote de l’enfant. En effet, les nourrissons allaités au sein semblent développer un microbiote intestinal plus riche en lactobacilles et en bifidobactéries, avec moins de bactéries pathogènes que les nourrissons nourris au lait maternisé(1). Ils développent également moins d'infections que ces derniers, ce qui pourrait être dû en partie à la modulation de la microflore intestinale par les composants du lait maternel(2). Aussi en raison de ses nombreux avantages, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que l’allaitement maternel exclusif pendant les 6 premiers mois de la vie est la meilleure façon d’alimenter les nourrissons(3). S’appuyant sur plus de 20 ans d’expérience dans la promotion d’un microbiote intestinal sain chez les nourrissons, les experts de HiPP ont sélectionné parmi une multitude de bactéries du lait maternel susceptibles d’avoir une influence positive sur le microbiote intestinal du bébé, la souche de lactobacilles Limosilactobacillus fermentum CECT5716 pour être utilisée dans les préparations pour nourrissons et les préparations de suite(4,5). Les recommandations du panel européen de spécialistes ESPGHAN stipulent que la sécurité et le bénéfice doivent être établis individuellement dans des études scientifiques pour chaque substance prébiotique et probiotique incluse dans les préparations pour nourrissons et les préparations de suite, et pour toute combinaison des deux. Des données à long terme sont nécessaires pour montrer quelle influence l'administration précoce de probiotiques peut avoir sur la santé ultérieure(6). Ces exigences ont été mises en œuvre dans le développement par HiPP d'une formule symbiotique avec la souche de probiotique L. fermentum CECT5716 isolée à l’origine du lait maternel et le prébiotique galacto-oligosaccharides obtenus à partir du lactose (GOS).  Le probiotique L. fermentum CECT5716 réduit les infections chez les nourrissons de 6 à 12 mois L’étude GOLF-I(7) avait pour objectif d’évaluer les effets d'une préparation de suite contenant du L. fermentum CECT5716 sur l'incidence des infections chez les nourrissons âgés de 6 à 12 mois. Il s’agit d’un essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, incluant 215 nourrissons âgés de 6 mois, qui recevaient soit une préparation de suite additionnée de L. fermentum (2 x 108 colonies par unité/j) et de GOS (0,4 g/100 ml) (groupe expérimental, GE), soit la même formule additionnée uniquement de GOS (0,4 g/100 ml) (groupe contrôle, GC). Le principal critère de jugement était l’incidence des infections pendant la durée de l’étude de 6 mois. À l’issue de l’essai, les auteurs ont observé : une réduction significative de 46 % du taux d'incidence des infections gastro-intestinales (GE : 0,196 ± 0,51 ; GC : 0,363 ± 0,53) (risque relatif [RR] = 0,54 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,307-0,950 ; p = 0,032) ; une réduction de 27 % de l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures (GE : 0,969 ± 0,96 ; GC : 1,330 ± 1,23 ; RR ratio 0,729 ; IC 95 % : 0,46-1,38 ; p = 0,022) ; et une réduction de 30 % du nombre total d’infections (1,464 ± 1,15 ; CG : 2,077 ± 1,59 ; RR ratio 0,70 ; IC 95 % : 0,46-1,38 ; p = 0,003), chez les enfants du GE par rapport à ceux du GC.  Une formule symbiotique pour nourrissons sûre et efficace chez les tout-petits Sur le même modèle que l’étude GOLF I, GOLF II a évalué la sécurité et l’efficacité d’une préparation infantile contenant le probiotique L. fermentum associé au prébiotique GOS chez des nourrissons âgés de 1 à 6 mois(8). Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée, comparant une préparation pour nourrissons contenant des prébiotiques (GOS : 0,3 g/100 ml) et un probiotique (L. fermentum CECT5716 107 colonies par unité/j) et une autre préparation pour nourrissons contenant uniquement des prébiotiques (GOS : 0,3 g/100 ml). La sureté de la préparation a été évaluée par la prise de poids moyenne quotidienne. Les données anthropométriques (poids, taille, périmètre crânien), l’acceptation et la tolérance, ainsi que l’incidence des infections et les modifications du microbiote intestinal ont été également évalués. Ont été inclus 137 nouveau-nés âgés de 21 jours à 1 mois, nourris exclusivement avec l’une ou l’autre des formules infantiles (GE et GC) durant 5 mois. Il ressort de ce travail l’absence de différence entre les deux groupes concernant le gain de poids quotidien moyen à 4 mois (29,0 ± 7,8 vs 28,9 ± 5,7 g/j), et à 6 mois (25,1 ± 6,1 vs 24,7 ± 5,2 g/j). Aucune différence n’a été observée concernant la consommation des préparations (quantité consommée), ni leur tolérance (régurgitations, coliques, constipation). En revanche, il y a eu 3 fois plus d’infections gastro-intestinales chez les nourrissons du groupe contrôle que chez ceux du groupe expérimental (p = 0,018). Les auteurs en concluent qu’une préparation symbiotique pour nourrissons fournissant la combinaison de GOS et de L. fermentum est sûre, bien tolérée et prévient les diarrhées.  La bonne tolérance d’une consommation précoce confirmée sur un suivi de 3 ans La tolérance et l’efficacité d’un lait infantile fournissant une combinaison de GOS et de L. fermentum chez les nourrissons de 6 à 12 mois (GOLF I) puis de 1 à 6 mois (GOLF II) étant montrées, il convenait d’évaluer la sécurité de sa consommation précoce sur un suivi de 3 ans. Tel était l’objectif de l’essai randomisé et contrôlé GOLF II à long terme(9). Les enfants participant à l‘étude avaient initialement pris part, de l‘âge de 1 à 6 mois, à l‘étude GOLF II(8). Le critère principal était la croissance (poids, taille, périmètre crânien) à l‘âge de 3 ans. Les critères secondaires étaient : l‘incidence des infections et des maladies non infectieuses, les caractéristiques de la fonction intestinale (selles, flatulences, douleurs abdominales), les paramètres des selles (microbiote, acides gras à chaîne courte [AGCC], IgA) et la réponse immunitaire. Les données concernant 91 enfants (46 GC et 45 GE) sur un échantillon de 121 enfants ont pu être utilisées pour l’évaluation de ce suivi. À l‘âge de 3 ans, les valeurs moyennes du poids, de la taille et du périmètre crânien des enfants du groupe contrôle et du groupe expérimental étaient similaires. Aucune différence significative n’a été constatée concernant l’incidence des infections, des maladies non infectieuses ou des douleurs intestinales. De même, les bactéries intestinales retrouvées dans les selles étaient comparables. Les auteurs en concluent que l‘administration d‘une formule contenant L. fermentum et GOS au cours des 6 premiers mois de vie est sûre, même à long terme. L’absence d’impact à long terme sur le poids est un critère important de sécurité et d’innocuité dans le contexte actuel de progression de l’obésité. L’absence de différence concernant les fonctions intestinales, les paramètres des selles et l’incidence des maladies à l’âge de 3 ans, montre que l’effet des probiotiques ne s‘observe que pendant la période de consommation ; dans le cas des préparations symbiotiques pour nourrissons, durant les 6 premiers mois de vie.  Atout majeur de la formule symbiotique chez les enfants nés par césarienne Les enfants nés par césarienne ne bénéficient pas du transfert des bactéries issues du microbiote vaginal de leur mère au moment de l’accouchement. Leur colonisation microbienne et leur microbiote intestinal sont différents de ceux des enfants nés par les voies basses, avec une moindre quantité de bactéries et une plus faible diversité. En particulier les lactobacilles sont sous-représentés chez les nourrissons nés par césarienne. Il importait donc d’évaluer l’intérêt de la préparation infantile symbiotique dans cette population. Ce d’autant plus que la fréquence des accouchements par césarienne est en augmentation, avec environ 1 naissance sur 5 en France(10). Une métaanalyse(11) regroupant les données provenant de trois études d’intervention randomisées, contrôlées et conduites en double aveugle(8,7,12) a analysé spécifiquement les données relatives aux enfants nés par césarienne, nourris exclusivement avec la préparation infantile de l’âge de 1 à 6 mois. Ce travail a montré une réduction significative de l’incidence des infections gastro-intestinales chez les enfants nés par césarienne du groupe d’intervention (- 73 % par rapport au groupe témoin, p = 0,0002), ainsi qu’une diminution de l’incidence des infections respiratoires dans le groupe d’intervention (-14 % par rapport au groupe témoin, p = 0,25). Cette métanalyse montre que l’utilisation de L. fermentum CECT5716 dans les préparations pour nourrissons qui réduit significativement l’incidence des infections gastro-intestinales(13) a un effet encore plus marqué chez les enfants nés par césarienne qui présentent généralement un risque accru d’infections en raison de leur microbiote intestinal différent.  Un microbiote et des paramètres intestinaux proches de ceux des nourrissons allaités Après avoir prouvé la sûreté et le bénéfice sur la réduction des infections de la préparation pour nourrissons associant L. fermentum CECT5716 et GOS, il importait d’analyser ses effets sur le profil phylogénétique et la composition des selles en début de vie. Tel était l’objectif de l’essai clinique contrôlé, randomisé en double aveugle, GOLF III(14) portant sur 460 nourrissons européens en bonne santé âgés de 1 mois : 230 recevaient la préparation pour nourrissons associant L. fermentum CECT5716 et GOS, et 230 une formule témoin, jusqu’à l’âge de 12 mois. Un groupe de référence de 80 nourrissons allaités a été inclus. Le microbiote fécal des nourrissons a été analysé par séquençage d’amplicons d’ARNr 16S à 4, 12 et 24 mois. Les métabolites (comme les acides gras à chaîne courte) et d'autres paramètres du milieu (pH, humidité, IgA) ont également été mesurés dans des échantillons de selles. Ce travail a montré que le profil du microbiote évolue avec l’âge, avec des différences majeures en termes de diversité et de composition. À 4 mois, les auteurs ont observé une plus grande présence de Bifidobacterium spp. et Lactobacillaceae et une moindre quantité de Blautia spp. et de Ruminoccocus gnavus et apparentés dans les selles des enfants nourris avec la préparation symbiotique par rapport aux enfants nourris avec la formule témoin. L’abondance de bifidobactéries chez les nourrissons du groupe d’intervention ne différait pas significativement de celle des enfants allaités. Les bactéries anaérobies absentes dans les selles des enfants allaités, âgés de 4 mois, étaient en très faible quantité dans celles des nourrissons du groupe symbiotique ; il n’y avait plus de différence entre les trois groupes à 12 et 24 mois. Par ailleurs, à 4 mois, les enfants du groupe formule symbiotique avaient des taux plus élevés d’acétate, d’IgA et de calprotectine dans les selles que les enfants du groupe témoin. Les profils phylogénétiques globaux des nourrissons recevant la formule symbiotique étaient proches de ceux des enfants nourris au lait maternel. Le pH des selles des nourrissons du groupe d’étude était significativement plus bas que celui des nourrissons du groupe contrôle. Il était similaire au pH des selles des nourrissons allaités. Le contenu en eau des selles était significativement plus élevé chez les nourrissons du groupe d’étude et comparable à celui des enfants allaités. L’essai GOLF III montre que la formule infantile symbiotique avec L. fermentum CECT5716 et GOS permet d’obtenir un microbiote et un environnement intestinal davantage similaire à ceux des nourrissons allaités. Les paramètres qui contribuent à un bon environnement intestinal : les acides gras à chaîne courte abaissent le pH intraluminal ; un pH faible diminue la survie des bactéries pathogènes ; les lactobacilles et les bifidobactéries assurent un microbiote intestinal équilibré ; un taux élevé d’hydratation des selles du nourrisson est associé à une consistance plus molle.  Une meilleure immunité et une réduction des infections respiratoires La nutrition en début de vie est cruciale pour le développement du microbiote intestinal qui, à son tour, joue un rôle essentiel dans la maturation du système immunitaire et la prévention des infections.  L’objectif principal du nouvel essai GOLF III(15) était de déterminer si les nourrissons recevant la formule infantile et la préparation de suite symbiotiques pendant leur première année de vie avaient un taux d'incidence de diarrhée infectieuse moindre que ceux nourris avec des préparations standards. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les taux d’incidence d'autres maladies infectieuses (respiratoires, urinaires, otites, consommation d’antibiotiques). Les données sur les infections ont été enregistrées tout au long de la période d'étude et des échantillons de selles ont été prélevés à 4 et 12 mois.  À 12 mois, les auteurs n’ont pas observé de différence significative de l’incidence des diarrhées dans le groupe symbiotique et dans le groupe témoin (0,56 vs 0,60 et 0,29 chez les enfants allaités). En revanche, les enfants nourris avec la formule symbiotique présentaient 23 % de moins d’infections respiratoires basses que ceux du groupe témoin (taux d’incidence 0,79 vs 1,01 ; p = 0,049). Il n’y avait pas de différence significative avec les nourrissons allaités. Parallèlement, à 12 mois, la teneur des selles en IgA sécrétoires, un marqueur du système immunitaire intestinal, était augmenté de 38 % dans le groupe symbiotique par rapport au groupe témoin (p = 0,015). Là encore, il n’y avait pas de différence avec les enfants allaités. Ces résultats mettent en évidence une interaction essentielle entre les poumons et les intestins. Cette relation se nomme l'axe intestin-poumons. Au total, les deux parties de l’essai GOLF III(14,15) montrent que la formule infantile symbiotique avec L. fermentum CECT5716 et GOS permet d’obtenir : un microbiote et un environnement intestinal, ainsi qu’un taux d’IgA sécrétoires dans les selles et une protection vis-à-vis des infections respiratoires, proches de ceux des nourrissons allaités.