Dépistage du cancer du col utérin : un tournant ?

Ainsi, l’analyse de ce travail permet de conclure que : le taux de couverture global est amélioré de 12 points pour atteindre 62 % de la population cible ; moins de 2 % des frottis sont jugés satisfaisants ; les chiffres de frottis anormaux enregistrés sont conformes aux standards admis, soit 4,2 % de frottis anormaux (ASCUS : 2,3 % ; LSIL : 1,2 % ; H.SIL : 0,15 % ; ASCH : 0,28 %) ; l’évaluation médico-économique souligne l’intérêt du test HPV et de l’autoprélèvement dans le dépistage. Cependant, ces résultats encourageants ne doivent pas occulter les questions auxquelles le travail ne répond pas, en particulier une importante hétérogénéité en termes de couverture, de qualité des frottis et de suivi d’un département à l’autre. Les procédures d’harmonisation pour améliorer la participation, la couverture des femmes de plus de 50 ans et celle des milieux défavorisés ne sont pas abordées ; de même qu’aucune information n’est disponible sur la performance de ce dépistage cytologique, en particulier sur le nombre de cancers observés dans l’intervalle de 3 ans. Le but du dépistage est de détecter les  précancers dont le traitement évite le passage au cancer. La couverture et la sensibilité du test sont des éléments clés pour atteindre l’objectif. La France envisage, à juste titre, d’organiser le dépistage du CCU ; cependant, si tous les efforts sont déployés pour améliorer la participation, aucune initiative n’est prise pour améliorer la performance du dépistage. État des lieux en France Le dépistage est basé sur le frottis (le frottis liquide occupe une place importante comparé à la cytologie sur lame), méthode qui est restée inchangée depuis 60 ans. On estime à 3 000 le nombre de nouveaux cas de cancers invasifs du col de l’utérus et à 1 000 les décès chaque année ; 17,5 millions de femmes de 25 à 65 ans sont concernées par ce dépistage, et plus de 6 millions de frottis cervicoutérin (FCU) sont réalisés chaque année(2). La couverture est sous-optimale car plus de 50 % des femmes ne sont pas dépistées ou trop peu, et environ 40 % des femmes le sont trop fréquemment. Seulement 10 % des femmes bénéficient d’un dépistage dans l’intervalle recommandé(2). Alors qu’une diminution significative de l’incidence et de la mortalité par CCU a été observée dès les années 1950, depuis une vingtaine d’années, on note des chiffres en plateau sans réelle amélioration(3). Le dépistage est réalisé à l’échelon individuel ; les programmes pilotes indiquent une augmentation de la participation, mais une extrême hétérogénéité d’un département à l’autre en termes de couverture et de qualité des frottis, sans aucune analyse de performance(1,4). Partout où le dépistage cytologique est bien établi, l’analyse de l’histoire cytologique des cas de CCU indique que 60 % sont observés en l’absence de dépistage ou à un intervalle au-delà de 3 ans, mais 30 % des cancers sont constatés chez des femmes ayant des frottis réguliers dans l’intervalle des 3 ans étiquetés « normaux »(5), ce qui souligne le manque de sensibilité et l’imperfection déjà bien établie du frottis(6). Chez les femmes qui ont bénéficié de la vaccination HPV, le frottis de dépistage est encore moins performant que chez les non-vaccinées(7). Sa généralisation compromettra encore davantage le dépistage conventionnel. Test HPV et dépistage du CCU Envisager un programme national de dépistage en ne se focalisant que sur la participation sans y inclure l’amélioration de l’outil est une erreur stratégique qui va à l’encontre des preuves scientifiques accumulées depuis 20 ans et des études randomisées disponibles, comme en témoignent les décisions prises dans ce sens dans les pays disposant de programmes organisés ou non, en Europe (Hollande, Italie, Suède, Angleterre, Allemagne) et ailleurs (États-Unis, Australie, Nouvelle-Zélande, Mexique) pour introduire le test HPV dans le dépistage primaire(8). Forces du test HPV dans le dépistage du CCU Les arguments reposent sur de nombreuses études randomisées : le test HPV augmente la sensibilité de détection des CIN HG de 30 % comparé au frottis(9) ; le test HPV détecte plus précocement les CIN3+ que la cytologie(10) ; un seul test HPV négatif assure une meilleure protection à long terme que ne le fait la cytologie ; sur 3 et 5 ans, un seul test HPV négatif garantit l’absence de CIN3+, 4 fois plus que la seule cytologie négative (0,25 vs 1/10 000 dans l’étude européenne de Dillner et coll.)(11). Cette approche permet d’envisager un espacement du dépistage en toute sécurité tous les 3 à 5 ans, voire plus, ce que la cytologie ne garantit pas(12) ; un seul test HPV, grâce à la détection accrue des  précancers, assure une protection supérieure de 65 % contre le cancer du col comparé au seul frottis sur une période de 6 à 8 ans(13) ; dans les pays où le dépistage par frottis est bien organisé, le test HPV apporte une protection significativement plus importante (de 60 %) que la cytologie contre le CCU, dans l’étude randomisée de Ronco et coll.(14). L’avantage majeur du dépistage HPV est qu’il permet de bâtir une stratégie basée sur le risque, ce que le frottis ne permet pas, en s’appuyant sur 2 réalités : après 30 ans, seuls 10 à 12 % de la population est HPV+, ce qui permet de concentrer les efforts de dépistage sur celle-ci ; de libérer 90 % de celle-ci d’un dépistage rapproché, permettant ainsi un intervalle espacé à 3- 5 ans en toute sécurité, ce que le seul frottis ne garantit pas. Faiblesses du test HPV en dépistage primaire Cependant, détecter l’HPV ne signifie pas qu’il existe une lésion. Sur les 15 HPV HR, seuls 5 ont un risque marqué d’induire une CIN3+, les autres peuvent être en portage éphémère ou transitoire sans réel risque d’induire une lésion précancéreuse ou cancéreuse. Le risque est donc d’induire des sur-diagnostics, des sur-traitements et une inquiétude inutile. Cependant, 2 à 6 % des femmes ayant un frottis normal et un HPV+ ont une CIN3+ sous-jacente dont l’alerte n’a pas été faite par le frottis(15). Il est donc nécessaire d’améliorer la spécificité du dépistage HPV afin d’identifier, parmi les femmes HPV+, celles qui présentent une forte probabilité d’avoir des lésions précancéreuses sous-jacentes. Stratégies pour améliorer le dépistage du CCU Chaque stratégie de dépistage doit peser les avantages et les inconvénients potentiels de l’intervention. L’objectif du dépistage du CCU est la prévention par la recherche et le traitement des lésions précancéreuses. La cytologie est bien établie, mais l’outil demeure imparfait ; ainsi un tiers des cancers du col sont observés chez des femmes ayant eu un frottis de dépistage dans l’intervalle recommandé de 3 ans. Par ailleurs, il n’est actuellement pas possible de distinguer les  précancers vrais des lésions morphologiquement similaires qui ne progresseraient pas vers le cancer(16). De nombreuses CIN2 régressent spontanément(17), et seulement un sous-ensemble de CIN3 progressera vers un cancer(18). Ainsi, les programmes de dépistage actuels acceptent beaucoup de sur-traitement pour atteindre une sécurité élevée. Entre des mains peu expérimentées, les dommages associés aux traitements par excision impliquent parfois des complications obstétricales(19). Aujourd’hui, trois approches de dépistage du cancer du col de l’utérus ont été recommandées par les comités d’experts ou approuvées par les autorités de santé dans un certain nombre de pays : le dépistage cytologique est toujours l’approche la plus utilisée, c’est le cas en France où aucune nouvelle recommandation sur ce dépistage n’est proposée depuis des décennies ; les co-tests HPV-cytologie pour le dépistage primaire ont été recommandés aux États-Unis, mais ne sont pas pris en compte ailleurs ; les algorithmes sont adoptés ou proposés dans différents contextes selon la modalité de dépistage, l’âge de début, l’intervalle de dépistage et la stratégie de sortie. Une analyse rétrospective récente à partir d’une base de données de laboratoires de diagnostic suggère que le dépistage HPV pourrait ne pas détecter davantage de cancers du col de l’utérus que la cytologie(20). Cependant, les limites de l’étude ont été soulignées ; on indique des estimations biaisées de la sensibilité pour les tests HPV et la cytologie(21). Des essais randomisés à grande échelle ont démontré que le dépistage du HPV est plus efficace (+ 30 %) pour détecter le CIN3 au cours du premier cycle de dépistage comparativement à la cytologie. Dans une analyse groupée de 4 essais randomisés menés en Europe, le test HPV a fourni une plus grande protection contre le cancer invasif du col utérin comparativement à la cytologie. Le risque de cancer 3 ans après un test HPV négatif était d’environ 70 % inférieur comparé à une cytologie négative(14). De plus, une grande étude observationnelle aux États-Unis a démontré que la détection supplémentaire des lésions de CIN3+ quand la cytologie est ajoutée au test de HPV est minime comparée à l’option d’effectuer un frottis seulement dans la situation de triage des HPV positifs. Toutes les stratégies de dépistage primaire nécessitent un triage supplémentaire des femmes dépistées positives. Dans le dépistage cytologique, le triage est depuis longtemps recommandé pour les femmes présentant un ASCUS, en utilisant soit la cytologie répétée, soit le test HPV(22). Lors d’un co-test cytologie et HPV, des tests répétés ou un triage sont recommandés pour les femmes HPV positives ayant une cytologie normale. Dans le dépistage primaire HPV, proposé après 30 ans, toutes les femmes positives nécessitent un triage. Il est plus efficace d’effectuer un test de triage à partir de l’échantillon de dépistage primaire (triage réflexe), plutôt que d’inviter les femmes à revenir pour un nouveau prélèvement. Cytologie de triage des HPV+ Tous les programmes de dépistage HPV, suggérés ou approuvés, utilisent la cytologie pour le triage. En raison de l’augmentation du risque de précancer chez les femmes HPV positives, et parce que cette approche permet d’exclure un grand nombre de cas à très faible risque de cancer (par exemple ASC-US HPV négatif), la cytologie devrait avoir un meilleur résultat en triage comparé au dépistage primaire. Des études récentes ont rapporté une sensibilité accrue de la cytologie pour la détection des précancers lorsqu’elle est proposée après (et non avant) la connaissance du statut du HPV, avec cependant une perte potentielle de spécificité(23). En Hollande, la cytologie est recommandée pour le triage de toutes les femmes HPV négatif positives, alors qu’aux États-Unis, la cytologie a été approuvée pour le triage de HPV positif, HPV16/18 négatif. Génotypage des HPV en triage des HPV+ Dans le pool de 13 à 14 types des HPV oncogènes, le risque de précancer et de cancer varie nettement pour chaque type, ce qui indique l’intérêt potentiel du génotypage des HPV pour la stratification du risque. Cependant, le génotypage HPV seul ne peut pas faire la différence entre une infection transitoire et un précancer ou un cancer. De façon constante dans le monde entier, HPV16 est de loin le marqueur de risque le plus élevé de CIN3+, alors que les associations de risque pour certains types moins à risque peuvent varier d’une population à l’autre(24). Puisque le génotypage individuel complet n’est pas cliniquement utile, il existe un débat sur les types qui devraient être inclus dans les tests de génotypage HPV. HPV16 et HPV18, et moins fréquemment HPV45, sont couramment inclus dans les tests de typage. Une étude récente évaluant le risque absolu de CIN2+ lié à des génotypes individuels a révélé un risque pour HPV33 semblable à HPV16, ce qui suggère qu’il pourrait être inclus dans les tests de génotypage HPV(25). Cependant, une étude similaire utilisant la CIN3+ a trouvé un classement différent des types de HPV derrière HPV16(26). Parmi les études, on s’accorde à penser que le groupe à risque le plus élevé comprend en premier HPV16 et le groupe à risque le plus faible, HPV39, 56, 59, 66 et 68. En raison de son risque élevé de cancer et d’association particulièrement forte avec les adénocarcinomes, le HPV18 est généralement inclus dans les tests de génotypage, même s’il peut être présent en 4e position pour les CIN3. L’étude Athéna portant sur plus de 47 000 femmes en dépistage a permis de mesurer le risque de CIN3+ dans la population générale ; il est de 15 % pour le portage HPV16, 9 % pour HPV18, 8 % pour l’HPV31, 5,4 % pour l’HPV33 et 4,3 % pour l’HPV45(27) (tableau 1). L’inclusion supplémentaire de génotypes augmente la sensibilité au prix d’une spécificité plus faible et augmente le nombre de colposcopies. Figure 1. Risques de CIN de haut grade selon les génotypes HPV Étude ATHENA d'après Monsonégo J. Gynecol Oncol 2015). La p16 en triage des HPV+ La p16 est uniformément régulée à la hausse dans le processus de transformation induit par l’HPV. Elle a été évaluée comme un marqueur des CIN de haut grade. En histologie, la coloration p16 peut être utilisée pour différencier les précancers des lésions morphologiquement similaires et a été recommandée pour affiner le diagnostic histologique des CIN(28). Une approche cytologique a été proposée pour le dépistage et le triage, combinant la détection de p16 et le marqueur de prolifération Ki-67 (double coloration). Le marquage a été évalué à la fois pour le dépistage primaire et pour le triage des HPV positifs(29). Les données provenant d’un grand essai de dépistage italien et aux États-Unis suggèrent que les femmes HPV positives qui sont p16 ou double marquage positif devraient être adressées en colposcopie, tandis que le suivi peut être prolongé au-delà de un an chez les femmes p16 négative(23). Autres marqueurs dans le triage des HPV+ Une augmentation de la méthylation de plusieurs gènes hôtes a été observée chez les femmes présentant une CIN3 ou un cancer, comparativement à une simple infection à HPV(30). Les marqueurs de méthylation indiquent des performances similaires pour le triage de femmes HPV positives, comparativement à la cytologie de triage. Les avantages des tests de méthylation par rapport à la cytologie incluent l’objectivité du résultat et la possibilité de l’exploiter dans les échantillons autocollectés, comme démontré dans un essai randomisé aux Pays-Bas(30). Les études ont montré que les génomes des HPV sont de plus en plus méthylés lors du passage de l’infection HPV à la CIN3(31). D’autres marqueurs, y compris la détection d’anomalies chromosomiques, l’ARNm oncogène viral ou les protéines virales E6 et E7, ont été développés, mais une évaluation rigoureuse dans un cadre du triage des HPV positifs fait encore défaut. Figure 2. CIN3.        Figure 3. Adénocarcinome. Figure 4. Carcinome épidermoïde du col.      Figure 5. VAIN3. Figure 6. VuIN3.     Figure 7. AIN3.                                                          Le dépistage basé sur le risque En raison des progrès réalisés dans la compréhension des HPV et de l’histoire naturelle du cancer du col utérin, il existe maintenant de nombreuses options différentes pour le dépistage et le triage. En utilisant différents tests, il est désormais possible de prédire le risque individuel de précancer avec une très grande précision. Cependant, l’abondance des choix est un défi, puisque les recommandations de dépistage et de gestion peuvent devenir de plus en plus compliquées. Des orientations récentes ont adopté une approche basée sur le risque dans le dépistage, le triage, la prise en charge et le traitement. Cette approche met l’accent sur le risque absolu de précancer chez les femmes testées positives et négatives(32). Il est important de noter que les différentes estimations des risques ne sont pertinentes que lorsqu’elles se traduisent par une gestion clinique différente. Il existe environ 4 niveaux d’action clinique différents : pour le risque le plus faible, les femmes reviennent à des intervalles de dépistage espacés réguliers ; dans le groupe à risque intermédiaire, des tests supplémentaires ou une surveillance accrue peuvent être nécessaires ; la réalisation d’une colposcopie selon le seuil de référence ; pour le niveau de risque le plus élevé, les femmes sont traitées. Dépistage des populations vaccinées Au cours de la dernière décennie, la vaccination HPV a été mise en oeuvre dans la majorité des pays développés. La vaccination systématique est généralement proposée aux jeunes filles âgées de 11 à 13 ans, ainsi que la mise en oeuvre d’une vaccination de rattrapage. Les cohortes vaccinées arrivent maintenant dans celles admissibles au dépistage. Désormais, le risque résiduel de cancer du col dépend non seulement des antécédents de dépistage, mais aussi de la vaccination, en particulier du type de couverture vaccinale, de la vaccination dans les programmes de rattrapage, voire de l’immunité du groupe induite par la vaccination dans la population générale. Deux approches ont été proposées pour la gestion du dépistage du cancer du col de l’utérus dans le contexte de la variation des risques liés au vaccin. Les données de génotypage HPV issues de deux grands essais de dépistage POBASCAM et NTCC(12,14) suggèrent qu’il serait possible de définir différents intervalles de dépistage pour les femmes non vaccinées et les femmes vaccinées HPV négatives,  bien que le risque d’infection HPV chez les femmes vaccinées reste présent. Une autre stratégie de dépistage utilise la même approche pour les femmes non vaccinées et vaccinées (c’est le cas de la France), de sorte qu’une connaissance précise de l’état de vaccination d’un individu n’est pas nécessaire. Le dépistage primaire HPV, en particulier s’il implique un génotypage partiel pour les types à risque le plus élevé, offre une telle possibilité, du moins pour les cohortes vaccinées avec des vaccins de première génération. Une femme dépistée qui est HPV positive peut être traitée sur cette base, sans qu’il soit nécessaire d’avoir des informations sur l’état de vaccination – ce qui compte, c’est son statut HPV le jour du dépistage. Dans le contexte des vaccins de première génération, pour les femmes HPV négatives, l’intervalle peut être adapté au groupe le plus à risque dans la population, c’est-à-dire les femmes non vaccinées. Même avec une telle approche conservatrice, l’intervalle de dépistage pourrait être étendu à 5 ans. Les vaccins de la prochaine génération à 9 valences(33) sont susceptibles d’avoir un impact supplémentaire sur la stratégie optimale de dépistage du cancer du col. Mais leur impact sur les programmes de dépistage sera retardé pendant des décennies, puisqu’ils sont « intégrés » dans les programmes de vaccination existants qui ciblent principalement les adolescentes de 11-12 ans. Pour ces cohortes, si la couverture vaccinale est élevée, il est probable qu’à long terme, une femme aura besoin de très peu de cycles de dépistage au cours de sa vie. Les premières analyses suggèrent que le nombre le plus efficient de tests de dépistage offerts aux cohortes ayant reçu des vaccins multivalents sera très variable en fonction de la couverture vaccinale. Conclusion L’augmentation de la couverture, objectif principal d’une organisation du dépistage, ne doit pas être opposée aux outils reconnus pour éradiquer la maladie. Le test HPV peut utilement être mis en oeuvre pour réduire significativement les dépistages fréquents et coûteux basés sur la cytologie et en améliorer la performance et la détection précoce. Les nouveaux tests, toujours très sensibles et plus spécifiques, permettent de répondre aux questions soulevées par la fréquence de l’infection transitoire dans la population. En ignorant d’introduire le test HPV dans le dépistage organisé, on perd une occasion de contribuer à sauver des vies. Reporter cette échéance, c’est laisser échapper des centaines de cancers du col durant les années à venir.