Extension du dépistage néonatal précoce à 7 maladies erreurs innées du métabolisme

Les maladie erreurs innées du métabolisme dépistées par MS/MS Le terme « erreurs innées du métabolisme » (EIM) ne caractérise pas une maladie mais un groupe de maladies du métabolisme. Il s’agit de maladies rares, héréditaires, transmises le plus souvent selon un mode autosomique récessif. La prévalence individuelle de ces maladies est faible (1 sur 10 000 à 1 100 000), mais leur prévalence collective et leur impact sur la morbidité́ et la mortalité́ constituent un problème de santé publique. Elles se manifestent cliniquement le plus souvent par des symptômes non spécifiques et le diagnostic clinique se fait généralement par exclusion. Les cas les plus graves peuvent mener au décès dans les premières semaines de vie. Dans d’autres cas, elles se manifestent par une décompensation métabolique pouvant entrainer des séquelles irréversibles (déficit intellectuel, troubles neurologiques, retard de croissance). La spectrométrie de masse en tandem MS/MS Le développement de la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) a rendu possible le dépistage à la naissance de nombreuses maladies EIM et a modifié en profondeur le paysage des programmes de dépistage néonatal (DNN) dans le monde entier. En effet, l’apport essentiel de la MS/MS est la possibilité́ de réaliser simultanément en quelques minutes sur de faibles quantités de prélèvement (comme une goutte de sang déposée sur papier buvard) le repérage de nombreuses EIM. Outil révolutionnaire, la spectrométrie de masse dans les laboratoires d’analyses médicales a permis d’améliorer l’identification des molécules à analyser. Il permet une analyse qualitative et quantitative. Sa technique dispose d’une très bonne résolution et sensibilité et consiste à produire des ions à partir d’un échantillon et à les séparer. Il est composé sous sa forme simple (MS) d’un ionisateur (pour produire les ions positifs et négatifs), d’un analyseur (pour séparer les ions collectés) et d’un détecteur (pour mesurer le nombre d’électrons et amplifier le signal pour atteindre une bonne sensibilité). La spectrométrie de masse en tandem MS/MS  est composé, quant à elle, d’un collecteur d’ions et d’un deuxième analyseur en plus de la partie simple MS, composé lui d’un ionisateur, d’un analyseur et d’un détecteur. Elle se différencie de la MS par une fragmentation des ions pour permettre une meilleure identification. Ainsi les ions séparés lors d’un simple MS sont sélectionnés dans un collecteur et sont fragmentés. Les fragments sont analysés dans un deuxième analyseur (fragments MS). L’identification obtenue est plus fine et plus exacte. Dû au coût des appareils, la HAS a recommandé dès 2011 la restriction du recours à cette technologie à un nombre limité de laboratoires sur le territoire. De plus, l’analyse des maladies métaboliques par MS/MS nécessite une centralisation des examens dans un nombre limité de laboratoires équipés en MS/MS afin d’assurer l'acquisition et le maintien de l’expertise, ainsi que l’efficience du processus. À ce jour, 13 centres régionaux disposent de spectromètre de masse. À quelles maladies erreurs innées du métabolisme étendre le dépistage néonatal ? Au-delà de la phénylcétonurie, il n’existe pas de consensus sur les maladies à inclure dans les programmes de dépistage national. En Europe, malgré́ des efforts d’harmonisation, le nombre et la nature des maladies métaboliques dépistées sont très variables selon les pays. Un groupe de travail conduit par la HAS a évalué l’opportunité d’étendre le dépistage néonatal à une ou plusieurs erreurs innées du métabolisme par la technique de MS/MS, en population générale en France. Il existe un nombre très important d’EIM, et le groupe de travail s’est restreint à l’étude de 24 maladies du métabolisme intermédiaire : aminoacidopathies, aciduries organiques et anomalies de la bêta-oxydation mitochondriale. À l’issue d’un long travail des experts, elle en a retenu 7, qui devraient donc prochainement être intégrées au Dépistage néonatal précoce. Les critères de sélections pour être intégrées au Guthrie étaient les suivants (figure 1) : que la maladie soit suffisamment connue, que son délai d’apparition soit supérieur à 7 jours (inutile de dépister une maladie qui se manifesterait avant le rendu du test de Guthrie), que la maladie soit grave, que le traitement soit efficace, que le bénéfice du traitement précoce soit réel et que le test de dépistage soit fiable. Figure 1. Logigramme d’analyse des EIM pour inclusion dans le programme de DNN (HAS 2020). Les 7 EIM Les 7 EIM finalement retenues sont les suivantes : la leucinose (MSUD), l’homocystinurie (HCY), la tyrosinémie de type 1 (TYR-1), l’acidurie glutarique de type 1 (GA-1), l’acidurie isovalérique (IVA), le déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA de chaîne longue (LCHAD), le déficit en captation de carnitine (CUD). La MSUD La prévalence de cette maladie est de 1/185 000. Le traitement consiste en un régime hypoprotidique pauvre en acides aminés ramifiés à vie. Cette maladie est mortelle sans traitement et ce dernier permet de prévenir les séquelles. Cette maladie est de bon pronostic, bien qu’il existe un risque de décompensation métabolique à vie. La HCY La prévalence de cette maladie est inférieure à 1/100 000. Le traitement consiste en l’apport de vitamines B6, d’acide folique et de vitamines B12, en un régime pauvre en méthionine et enrichi en cystine. En phase aigüe, le traitement peut également consister en une epuration extrarénale. Le traitement évite la morbidité osseuse, intellectuelle, ophtalmologique et vasculaire. En l’absence de traitement, un quart des patients atteints de HCY meurent avant l’âge de 30 ans, essentiellement de pathologies thromboemboliques. La TYR-1 La prévalence de la TYR-1 est inférieure à 1/100 000. Le traitement consiste en un régime hypoprotidique pauvre en phénylalanine à vie et à la mise en place d’un traitement à base de nitisinone. La nitisinone est un inhibiteur de la tyrosine qui empêche l'accumulation de toxines. Intégrer cette maladie aux tests de Dépistage néonatal précoce permet d’éviter une insuffisance hépatocellulaire et donc la survenue d’un éventuel hépatocarcinome pouvant nécessiter la greffe hépatique. La GA-1 La prévalence de cette maladie est de 1/110 000. Son traitement consiste en un régime faible en lysine et supplémenté en carnitine. Cette molécule intervient au sein de la cellule dans le transport des acides gras du cytosol vers les mitochondries lors du catabolisme des lipides dans le métabolisme énergétique. C’est donc ce que l’on appelle communément un « brûleur de graisses ». Lorsque le traitement est mis en place précocement, cette maladie bénéficie d’un très bon pronostic. Sans traitement, l’atteinte du système nerveux central liée à cette maladie est irréversible (dommage neurologique). L’IVA La prévalence de l’IVA est de 1/100 000. Son traitement consiste en un régime hypoprotidique, avec un apport de glycine et carnitine. Le jeûne est proscrit. La mise en place d’un traitement avant l’apparition de séquelles neurologiques donne également un très bon pronostic à cette maladie, bien qu’il persiste à vie un risque de crise métabolique. La LCHAD La prévalence de cette maladie est de 1 à 9/100 000. Son traitement consiste en l’apport de carnitine ou fécule de maïs naturelle, en l’absorption de sucres lents avant tout effort physique et en l’interdiction absolue du jeûne. Un traitement mis en place précocement améliore le pronostic de cette maladie, bien qu’il qu’il persiste un risque de décompensation métabolique et ce, même si le traitement est mis en place. La CUD La prévalence la CUD est de 1 à 9/280 000. Son traitement consiste en l’apport de carnitine. Ce traitement est très efficace à la condition de ne jamais arrêter la carnitine. En l’absence de traitement, l’issue peut être fatale. Les messages clés Le chef de projet de la HAS en lien avec le groupe de travail et un groupe d’expert a procédé́ à l’évaluation de 24 EIM. L’analyse et la discussion ont tenu compte des six critères décisionnels majeurs (histoire naturelle, gravité de la maladie, efficacité du traitement, bénéfice individuel de l’intervention précoce, fiabilité du test par MS/MS, information en temps utile), en considérant qu’il devait y avoir un consensus de plus de 85 % pour chaque critère pour que la maladie soit éligible. Ainsi 7 maladies erreurs innés du métabolisme (MSUD, HCY, TYR-1, GA-1, IVA, LCHAD et CUD) ont été proposée pour être intégrées au test de Dépistage néonatal précoce. Elles s’adjoindront aux 5 maladies déjà recherchées (phénylcétonurie, hypothyroïdie congénitale, hyperplasie congénitale des surrénales, électrophorèse de l’hémoglobine, mucoviscidose) et à la MCAD ajoutée au DPN depuis le 1er décembre 2020[i]. [i] Arrêté du 12 novembre 2020 modifiant l'arrêté du 22 février 2018 relatif à l'organisation du programme national de dépistage néonatal recourant à des examens de biologie médicale. Ces maladies, à la prévalence faible de 1/10 000 à 1/1 000 000, se manifestent cliniquement le plus souvent par des symptômes non spécifiques. Les cas les plus graves peuvent mener au décès dans les premières semaines de vie. Dans d’autres cas, elles se manifestent par une décompensation métabolique pouvant entraîner des séquelles irréversibles (déficit intellectuel, troubles neurologiques, retard de croissance).  La HAS recommande qu’une première information sur le DNN soit donnée aux parents pendant la grossesse, au cours des consultations prénatales du troisième trimestre. Elle recommande également que soit développé du matériel d’information adapté aux différents publics y compris les parents et les futurs parents, les professionnels de santé impliqués dans le DNN et la prise en charge des malades dépistées, les patients et leurs familles ainsi que le public en général.